생명과학 수업에서 배운 세포-조직-기관-개체의 위계는 처음에는 단순한 분류처럼 보였지만, 내용을 다시 정리해 보니 실제 생리 반응을 얼마나 정확히 설명할 수 있는지와 직접 연결된 개념이었다. 특히 같은 간세포라도 서로 어떤 배열로 존재하는지, 주변에 어떤 지지세포가 있는지, 물질이 정지된 상태인지 흐르는 상태인지에 따라 반응이 달라질 수 있다는 점에서, 생명의 구성 단계는 실험 모델의 정확도를 판단하는 기준이 될 수 있다고 생각했다.^[1]

이 문제의식은 간 독성 평가를 살펴보면서 더 분명해졌다. 신약 개발 과정에서는 약물이 치료 효과를 내는지뿐 아니라 간에서 독성을 일으키지 않는지도 미리 확인해야 한다. 간은 약물 대사의 중심 기관이므로 초기 평가가 부정확하면 후보 물질을 잘못 선별할 수 있고, 반대로 실제로 위험한 약물을 놓칠 가능성도 있다. 따라서 어떤 실험 모델이 인체 간의 반응을 더 잘 재현하는지는 단순한 기술 비교가 아니라 환자 안전과 의학적 의사결정의 문제라고 보았다.^[6]

기존의 2차원 세포배양은 학교 수준에서도 개념을 이해하기 쉽고, 세포 생존율이나 약물 처리 후 변화 같은 기본 반응을 관찰하기에 편리하다. 그러나 평평한 배양 접시 위에서는 실제 간 조직에서 나타나는 공간적 배열, 세포 간 신호 교환, 혈류를 닮은 물질 이동 환경이 충분히 구현되지 않는다. 예를 들어 같은 농도 $C$의 약물을 처리하더라도, 정지 배양에서는 세포 표면에 노출되는 조건이 비교적 균일하지만 미세유체 환경에서는 시간당 유량 $Q$와 전단 자극에 따라 노출 양상이 달라질 수 있다. 즉, 세포만 존재한다고 해서 기관 수준 반응이 그대로 나타나는 것은 아닐 수 있다는 의문이 생겼다.

교과서에서 소개된 장기 칩은 이러한 한계를 보완하려는 기술로 이해할 수 있었다. 칩 위에 특정 장기를 구성하는 세포와 조직을 배치하고, 미세한 유체 흐름까지 조절하여 장기의 구조와 기능, 생리적 반응을 모사하려는 방식이기 때문이다. 이는 세포 수준을 넘어 조직·기관 수준의 상호작용을 공학적으로 재현하려는 시도라고 볼 수 있다.^[1] 그래서 나는 ‘생명의 구성 단계가 많이 반영된 모델일수록 간 독성 예측도 더 정확해지는가’라는 질문을 중심으로 탐구를 시작하였다.

앞선 섹션에서 제기한 문제의식을 바탕으로, 먼저 교과서의 생명 시스템 위계를 다시 정리하였다. 세포는 생명 활동의 기본 단위이지만, 같은 종류의 세포가 모여 조직을 이루고, 여러 조직이 상호작용하여 기관을 형성하며, 여러 기관이 통합되어 개체 수준의 기능을 만든다. 중요한 점은 상위 단계의 기능이 하위 단계의 단순한 합이 아니라는 것이다. 즉, 구성 요소의 수가 많아지는 것만으로는 충분하지 않고, 배열·연결·상호작용의 방식이 달라질 때 새로운 기능이 나타난다. 이는 교과서에서 기관계의 통합적 작용을 강조한 내용과도 이어진다.^[1]

이 관점을 간에 적용해 보면, 간은 단순히 간세포가 많이 모여 있는 덩어리가 아니다. 간에서는 간세포가 일정한 극성을 가지며 배열되고, 주변의 혈관 구조를 통해 영양분과 약물이 이동하며, 비실질세포와의 상호작용 속에서 대사·해독·단백질 합성·담즙 분비가 조절된다.^[3] 따라서 간의 기능을 평가하려면 세포 수 $N$만 보는 것이 아니라, 세포 간 거리, 층상 배열, 지지세포 포함 여부, 유체 흐름 속도 같은 미세환경 변인을 함께 고려해야 한다. 예를 들어 모델 비교 시 독립변인을 세포 수가 아니라 구조적 재현 정도로 두고, 지지세포 포함 수를 0종, 1종, 2종으로 나누거나 유량을 0, 5, 20 $\mu L/min$처럼 설정하면 조직 수준 요소의 의미를 더 분명히 볼 수 있다.

교과서의 장기 칩 설명은 이러한 생명 시스템 개념이 실제 기술로 구현된 사례라고 볼 수 있다. 장기 칩은 전자회로용 칩과 유사한 미세 장치 위에 특정 장기의 세포와 조직을 배치하여, 구조와 기능, 생리적 반응을 모사하도록 설계된다. 다시 말해, 장기 칩은 세포를 단독으로 관찰하는 수준에서 한 걸음 더 나아가 조직 배열과 기관 기능을 실험 장치 안에 재구성하려는 시도이다.^[4] 이는 생명과학과 공학이 연결되는 대표적 사례이며, 교과서의 ‘생명과학과 다른 학문 분야의 연계’라는 흐름과도 잘 맞는다.

이렇게 정리하면, 간 독성 예측에서 중요한 것은 단순히 많은 세포를 배양하는 일이 아니라 어느 생명 구성 단계까지 재현했는가라는 점임을 알 수 있다. 세포 생존 자체를 보는 수준과, 조직 배열·미세환경·유체 흐름을 포함해 기관 기능을 유지하는 수준은 예측 가능한 정보의 질이 다를 수 있다. 따라서 이후 탐구에서는 2차원 세포배양과 간 장기 칩을 비교하며, 세포 배열과 미세유체 환경 같은 조직·기관 수준 재현 요소가 독성 평가 정확도를 높이는 핵심 조건인지 분석하고자 하였다.^[3][4]

섹션 1에서 제기한 질문과 섹션 2에서 정리한 생명 시스템의 위계를 바탕으로, 이번에는 왜 세포만으로는 간 독성 평가가 충분하지 않을 수 있는지를 의학적 관점에서 연결해 보았다. 2차원 간세포 배양은 약물 처리 후 세포가 얼마나 살아남는지, 형태가 어떻게 변하는지 같은 기초 반응을 빠르게 확인하는 데 유용하다. 그러나 실제 간 조직에서는 세포가 평면이 아니라 입체적 구조 속에서 배열되고, 서로 다른 세포 유형이 신호를 주고받으며, 지속적인 물질 교환이 일어난다. 따라서 단일 층 배양에서 얻은 반응이 실제 간의 반응을 그대로 대변한다고 보기 어렵다.^[2]

간 독성은 단순히 약물이 세포를 직접 죽이는 현상만으로 설명되지 않는다. 어떤 약물은 간에서 대사된 뒤 생성된 물질이 더 큰 손상을 일으킬 수 있고, 어떤 경우에는 비실질세포와의 상호작용이나 염증성 신호가 손상을 증폭시킬 수 있다.^[6] 또한 실제 간에서는 혈류를 닮은 흐름 속에서 약물 농도 $C(t)$가 시간에 따라 달라지며, 대사 효소 활성 $E$가 유지되는 정도에 따라 독성 양상이 바뀔 수 있다. 이를 단순화하면 특정 시점의 독성 반응 $T$는 다음과 같이 여러 변수의 함수로 생각할 수 있다.

여기서 $C(t)$는 시간에 따른 약물 농도, $E$는 약물 대사 효소 활성, $I$는 세포 간 상호작용 정도, $F$는 유체 흐름 조건을 뜻한다. 2차원 배양은 이 중 $I$와 $F$를 충분히 반영하기 어렵기 때문에, 기관 수준 반응 예측에 제한이 생길 수 있다.

문헌 흐름을 보면, 최근 연구들은 세포 수준 재현만으로는 예측 정확도가 제한된다는 점을 공통적으로 지적한다.^[2][3] 다만 모든 장기 칩이 동일하게 우수한 것은 아니며, 어떤 요소를 얼마나 재현해야 실제 인체 반응과 가까워지는지는 여전히 중요한 쟁점이다. 예를 들어 비교 항목을 세포 배열 단순화 모델, 지지세포 포함 모델, 미세유체 포함 모델로 나누면, 독립변인의 수준이 높아질수록 알부민 분비 유지 기간, 효소 활성 안정성, 독성 지표 민감도가 어떻게 달라지는지 확인할 수 있다. 가상의 측정 예시로 알부민 분비를 7일 동안 추적하면, 단순 2차원 배양은 초기값 대비 30~50% 수준으로 감소하고, 미세유체 칩은 60~80% 수준을 유지하는 추세를 예상할 수 있는데, 이는 실제 측정 전의 예시일 뿐이며 이후 검증이 필요하다.

이러한 연구 갭을 바탕으로, 나의 탐구 질문은 ‘세포·조직·기관의 위계적 구조를 더 많이 반영한 간 장기 칩이 2차원 배양보다 간 독성을 더 정확하게 예측하는가’로 구체화되었다. 즉, 핵심은 세포가 있느냐 없느냐가 아니라, 세포 배열과 상호작용, 미세유체 흐름 같은 조직·기관 수준의 조건이 실제 독성 반응을 얼마나 바꾸는지를 비교하는 데 있다고 정리하였다. 이는 다음 섹션에서 실험 변수와 가설을 보다 분명하게 설정하는 근거가 된다.