엔탈피·엔트로피·깁스 자유에너지, 약은 어떻게 녹아 흡수될까?

✔️ 안녕하세요. 의약계열 학종 세특 심화탐구 전문 메디컬저널입니다.

이번 컨텐츠는 화학2 개념과 연계하여 열역학적 관점에서 의약품 제형화를 설명하려 합니다. 통합과학에도 열기관 등을 통해 열역학적 개념들이 소개되기에 통합과학 과목 심화탐구로도 활용 할 수 있을 것으로 생각됩니다.

의약품 제제(Formulation) 연구의 중요성

✔️ 우리가 평소 복용하는 약물의 형태를 떠올려보면 정제나 캡슐제 혹은 주사제의 형태로 가공된 것입니다. 즉 약 성분 물질은 복용되기 전 적절히 가공되는 과정을 거치는데, 이처럼 약물을 생체에 투여하여 기대하는 효과를 얻도록 적합하게 가공하는 과정을 '제제화'라 하며 그 결과 만들어진 생산물을 '제제'라 합니다. 이때 캡슐, 정제 등 제제의 형태를 제형(dosage form)이라 하게되며, 이러한 제제, 제형 등의 내용들을 다루는 학문을 제제학 혹은 약제학이라 합니다.

❗️화학적으로 합성한 의약품 물질이든 혹은 천연물에서 추출해낸 약리활성 물질이든 그대로 복용하지 않고 제제화를 거치는 이유는 무엇일까요? 우선 제제화의 가장 기본적 필요성에 대해 말하자면, 약물을 정확한 용량만큼 환자에게 투여할 수 있게 한다는 것과 또한 각종 제형들은 산소와 습기에 민감할 수 있는 약물 성분들을 효과적으로 보호할 수 있다는 것 입니다. 예를들면 우리는 타이레놀정 1알을 복용함으로써 아세트아미노펜 500mg을 비교적 정확히 복용할 수 있습니다.

❗️이러한 제제화의 기본적 필요성 외에 제제화 연구를 통해 여러 기능성을 가지는 제제들이 개발되어 왔습니다. 예를들면 정제 코팅을 통해 위산에 의해 분해되지 않도록 함으로써 소장에서 약물성분이 방출, 흡수될 수 있도록 하는 '장용정'이나 약물이 서서히 방출되게 하여 약물 지속시간을 늘리는 '서방정' 제제들이 대표적 기능성 제제라 할 수 있습니다.

또한 항암제가 암세포에만 특이적으로 전달되도록 함으로서 항암제의 부작용을 최소화시키는 약물전달기술(DDS) 역시 제제학의 한 분야라 할 수 있습니댜.

❗️국내 상위 제약회사 대부분은 연구개발(R&D) 부서에 제제연구팀 조직을 가지고 있습니다. 화학구조 또는 조성이 기존의 약물과는 다른 '신약'을 개발하는 과정은 오랜 시간(10년 이상)과 비용이 필요한 만큼 국내 제약사에서 신약 개발에만 집중하기에는 한계가 있고, 이러한 이유로 국내 제약사들은 이미 허가된 의약품의 투여경로, 제형, 조성 등을 일부 변화시켜 안전성, 유효성, 유용성 측면에서 개선된 '개량신약' 개발에 더 많은 자원을 투자하고 있기에 이러한 연구에서 핵심적 역할을 수행하는 제제연구팀은 제약회사 연구개발부서의 핵심이 된다고 할 수 있습니다.

✔️ 화학2 2단원을 통해 '어떤 물질이 특정 온도와 압력에서 가지는 에너지'로 정의되는 '엔탈피(H)'의 개념과 반응엔탈피에 값에 따라 해당 반응이 흡열반응인지 발열반응인지를 판단하는 것에 대해 배웠다. 그런데 엔탈피를 정의하고 계산하는 것이 단지 흡열, 발열을 구분하기 위한 목적으로만 활용되는 것일까 하는 의문이 들었다. 특히 '닫힌계의 열역학 과정에서 엔트로피는 감소하지 않는다'라는 열역학 제2법칙에서의 '엔트로피'와 엔탈피는 어떤 관련성이 있는지 궁금증이 생겼고 이러한 궁금증을 해결하는 과정에서 열역학적 개념인 엔탈피의 의미와 활용을 다른 측면에서 알아낼 수도 있을거 같다는 기대감을 가지게 되었다. 또한 이러한 열역학적 개념들이 나의 진로인 의약학 분야와는 어떤 관계성을 가지는지를 의약품의 제제화 과정을 통해 자세히 탐구해보려 한다.

엔탈피와 엔트로피, 열역학 제 2법칙

✔️ 우선 열역학적인 에너지와 물질 교환의 경계를 정의하고 분류하기 위해 '계(system)'와 '주위(surrounding)' 그리고 '우주(universe)'에 대해 정리해야합니다.

① 계(System)란 우리가 연구 대상으로서 관심을 가지는 어떤 물질이나 영역을 의미합니다. 계는 주위와의 교환 방식에 따라 3가지로 분류할 수 있는데, 주위와 에너지, 물질 교환이 모두 일어나는 계를 열린계(Open system), 주위와 에너지 교환은 일어나지만 물질 교환은 일어나지 않는 계를 닫힌계(Closed system), 에너지와 물질교환이 모두 일어나지 않는 경우를 고립계(Isolated system)이라 합니다.

② 주위(Surrounding)란 계 외부의 모든 것들을 의미하며 계와 상호작용 할 수 있습니다.

③ 우주(Universe)란 계와 주위를 합한 개념으로서 존재하는 모든 것을 의미합니다. 우주는 존재하는 모든 것들을 의미하므로 우주를 기준으로 물질과 에너지 변화를 따지면 이는 항상 0으로 수렴하게 됩니다. (즉 A가 에너지 10을 얻고, B가 10을 잃은 경우, 우주의 관점에서 에너지 변화는 +10 -10 = 0이 됩니다.)

※ 이때 고립계는 주위와 물질, 에너지를 모두 교환하지 않는 것을 의미하기 때문에 열역학적으로 하나의 '우주'로 여길 수 있습니다. (즉 열역학적으로 고립계 ≒ 우주)

❗️이제 열역학 개념인 엔탈피(H)와 엔트로피(S)에 대해 살펴보도록 하겠습니다.

# 엔탈피(H)

엔탈피란 어떤 물질이 특정 온도와 압력에서 가지는 전체 에너지로 정의됩니다. 이때 어떤 물질의 엔탈피 절대값을 알 수는 없기 때문에 우리가 관심을 가지는 것은 화학 반응 이후 '계'의 엔탈피 변화에 해당하며 이를 반응엔탈피(ΔH)라 합니다. 반응 전후의 계의 엔탈피 변화는 일정 압력에서의 열의 출입에 의해 결정되며 열이 주위로 빠져나가는 발열 반응의 경우 계의 엔탈피 변화 ΔH 는 음의 값을, 열이 계로 흡수되는 흡열 반응의 경우 ΔH는 양의 값을 가지게 됩니다.

→ 즉, q를 반응열(흡수열 or 방출열)이라 하면, 압력이 일정한 상황에서 계와 주위의 반응엔탈피는 아래와 같이 정의할 수 있습니다. (q계 = -q주위인 이유는 한쪽이 열을 잃으면 반대쪽은 그만큼의 열을 얻기 때문에 크기는 같고 부호는 반대가 되는 것입니다)

$\combi{\triangle H}_계=\ \combi{q}_계$

$\combi{\triangle H}_{주위}=\ \combi{q}_{주위}$

$\combi{q}_계\ =\ -\combi{q}_{주위}$

$\combi{\triangle H}_계\ =-\ \combi{\triangle H}_{주위}$

∴ △H우주 = △H계 +△H주위 = q계 + q주위 =  q계 − q계 =0 

# 엔트로피(S)

엔트로피는 계의 무질서도 혹은 무작위성을 의미합니다. 엔트로피의 변화 ΔS가 양수 값을 가진다는 것은 무질서한 정도가 증가하는 것을 의미합니다.

무질서도가 증가한다는 의미가 다소 모호할 수 있는데, 예를 들자면 액체 상태의 물은 물 분자가 비교적 자유롭게, 무질서하게 이동하는 반면 고체 상태의 얼음은 물 분자들끼리 질서 있는 육각형 고리 구조를 이루게 됩니다.

따라서 얼음이 녹아 물이 되면 무질서도가 증가하는 것이고 이는 엔트로피의 증가를 의미합니다. 향수의 성분 분자가 향수병에 들어있을 때는 질서 있게 모여있다고 할 수 있으나 향수를 분사하게 되면 성분 분자가 자유롭게 주변으로 확산됩니다. 즉 어떤 분자가 확산되어 퍼져나가는 것 역시 무질서도의 증가를 만들어내며 엔트로피의 증가에 해당합니다.

마찬가지로 에너지적 차원에서 '열'이 '고온'의 지점에 집약되어 있는 것은 질서있는 상태라 할 수 있으며 반면 열이 저온으로 퍼져나가는 것은 무질서도가 증가하는 엔트로피 증가 현상이라 할 수 있습니다.

❗️열역학 제2법칙은 고립계 혹은 우주를 기준으로 볼 때 전체 엔트로피 변화(ΔS)가 항상 증가하는 방향으로 화학 반응이 일어난다는 것으로, 즉 고립계에서는 항상 무질서도가 증가하는 방향의 변화가 일어남을 의미합니다.

앞선 엔트로피 증가의 상황을 다시 생각해보면, 열역학 제 2법칙은 자연 현상에는 어떤 방향성이 있음을 의미하는 것으로 열은 항상 고온에서 저온으로 흐르는 것이 그 대표적 예시에 해당합니다.

△ S우주=△ S계+△ S주위 

$고립계\ 혹은\ 우주에서\ 엔트로피는\ 항상\ 증가한다.$

※ 단, 고립계 혹은 우주 전체를 기준으로 했을 때 엔트로피가 항상 증가하는 것이지, 특정 계의 엔트로피는 화학 반응 이후 감소할 수 있습니다.

깁스 자유에너지(G)와 반응의 자발성

✔️ 우리는 화학2의 3단원에서 화학반응속도에 대해 배우게 됩니다. 반응속도론은 특정 조건(물질의 농도, 온도 등)에서 화학 반응이 얼마나 빠르게 일어나는 지를 다루는 학문입니다. 이와는 완전히 별개로 열역학적으로는 반응이 '자발적'으로 일어날 수 있는지에 대해 관심을 가지고 있습니다.