“하루 한 알로 -15kg?” 먹는 위고비 가능케한 SNAC 기술

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경구 비만치료제, 비만치료제 시장의 2막?

✔️ 위고비, 마운자로의 열풍이 채 식기도 전에, 기존의 주사방식에서 경구용으로 투여 방식을 변경한 '먹는 위고비'가 우수한 임상 3상 결과와 함께 미국 FDA 승인을 신청하였습니다.

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비만치료제 시장의 게임체인저가 된 GLP-1 효능제 주사(펜)에 이어 경구용(먹는) 치료제는 비만 치료제 시장의 2막을 열 것으로 기대받고 있는데요, 그런데 단순히 주사제형을 먹는 경구용 약으로 바꾸는 것이 그렇게 큰 의미가 있는 것인지!? 궁금해 하실 수 있습니다.

❗️국내 기준 40만원(1달)을 상회하는 비싼 가격임에도 위고비와 마운자로는 삭센다 이상의 열풍을 일으키고 있습니다. 삭센다도 주사 제형이었고, 위고비와 마운자로도 주사 제형으로 같은 제형임에도 위고비, 마운자로가 더 큰 인기를 끄는 것은 물론 효능 측면에서의 이점도 있겠지만 무엇보다도 매일 맞아야 하는 삭센다와 다르게 위고비, 마운자로는 주 1회만 주사하면 된다는 장점 때문일 것입니다. 그러한 복약의 편의성이 4배 이상의 가격 부담을 상쇄시키며 위고비, 마운자로를 비만치료제의 표준으로 만들었습니다.

Self-reported Barriers to Adherence and Persistence to Treatment With Injectable Medications for Type 2 Diabetes

⇢ 즉 복약의 편의성은 환자의 선호도와 복약순응도에 큰 영향을 미치는 요소라 할 수 있습니다. 그리고 복약 편의성이 가장 높은 투여 경로는 당연하게도 우리에게 가장 익숙한 경구투여 방식일 것입니다. 실제로 한 연구에서는 주사제 사용자 중 64~77%의 환자들이 경구제로 전환을 선호한다고 응답 하였습니다.

⇢ 또 다른 연구(위 그래프)에서는 전체 복약 지연(복약 실패) 사유 중 '비용'이 가장 큰 영역을 차지한 반면 주사제의 경우 주사제의 불편함과 통증 등 '주사 공포'를 가장 큰 복약 중단의 사유로 뽑았다는 점에서 주사제는 다른 투여경로와 비교하였을 때 비교적으로 선호도가 떨어지는 방식이라 할 수 있습니다.

✓ 즉 환자들은 ① 주사제를 선호하지 않으며 동시에 ② 경구 투여 방식을 가장 익숙해하고 선호한다는 점에서 주사제에서 경구투여제로의 전환은 우리의 상상 이상으로 혁신적인 결과를 만들어내는 변화라 할 수 있습니다. 그런 점에서 우수한 결과로 3상 임상을 마친 노보노디스크사의 먹는 위고비가 FDA 승인까지 받게 된다면 현재의 시장 규모를 아득히 뛰어넘는 실제 비만 치료제의 2막이 열릴 것으로 기대해볼 수 있습니다.

위 내용을 참고하며, <주사제에서 경구투여로의 전환이 큰 의미를 가지는가?> 하는 의문이 먹는약에 더 익숙하고 경구투여 방식을 더 선호하는 본인 스스로의 경험으로 풀리게 되었고, 이어서 먹는 위고비(GLP-1 효능제 계열 비만치료제)에 적용된 기술이 무엇인지를 탐구해보고 싶은 동기를 가지게 된 것으로 풀어나가면 좋을 듯 합니다.

펩타이드 기반 치료제, 왜 펩타이드인가요?

✔️ 통합과학1 교과에서 배우는 것 처럼, 두 아미노산 사이에서 물 한분자가 빠져나오며 펩타이드 결합이 형성됩니다. 펩타이드 결합으로 이루어진 물질을 '펩타이드'라 하며 많은 수의 아미노산이 긴 사슬을 이루는 것을 폴리펩타이드라 합니다. 또한 폴리펩타이드가 접히거나 구부려져 독특한 3D 입체구조를 나타내며 고유의 기능을 나타내는데 이를 단백질이라 합니다.

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우리는 통합과학 교과목에서 펩타이드와 단백질 모두 배웠습니다. 그런데 3D 입체구조로 고유한 기능을 나타내는 단백질이 아니라 펩타이드 기반 의약품을 만드는 것에 의문을 가지게 됩니다. 그러니까 3D 입체구조와 고유 기능까지, 더 복잡하고 정교한 것(=단백질)이 의약품으로 더 적절한 것이 아니냐!? 하는 질문이죠.

❗️ 통합과학에서 배우는 것 처럼, 항체도 효소도 호르몬(대부분)도 그리고 사이토카인까지 모두 단백질에 속합니다. 단백질계 호르몬 의약품은 현재도 널리 활용되고 있으며 지난 탐구들에서 살펴보았던 단일클론항체 역시 항암제 등으로 개발되어 사용되고 있습니다. 즉 단백질 기반 의약품이 그 종류가 훨씬 많은 것이 사실입니다.

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02107-5

💡 그런데 다양한 단백질 기반 의약품의 개발과 함께 20세기 중반 단백질의 정제, 합성, 구조 해석, 아미노산 서열 분석 등의 단백질 관련 생명공학 기술이 크게 발전하게 되었는데요

⇢ 이러한 기술적 발전은 단백질보다 더 작은 아미노산 결합 단위의 펩티드를 의약품으로서 활용하는 가능성을 열게되었고 위 그림과 같이 현재는 암, 당뇨, 심혈관계 질환, 감염병, 편두통 등 다양한 질환 치료제로 개발, 사용되고 있습니다.

✔️ 이번 탐구에서 다루는 비만 치료제의 게임체인저 위고비(성분명 세마글루타이드) 와 마운자로(성분명 티르제파타이드) 역시 펩타이드 기반 의약품에 해당합니다.

❗️위 표에 정리된 것 처럼 펩타이드 기반 의약품은 10~50개의 아미노산 서열만으로 이루어진 짧은 펩타이드입니다.

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그렇다면, 우리는 여기서 단백질이 아닌 짧은 서열 그리고 간단한 구조의 펩티드가 의약품으로서 어떤 장점이 있는지!? 궁금증을 가지게 됩니다.

❗️ 단백질은 수백~수천개의 아미노산이 펩타이드 결합으로 연결되고 샤페론 단백질의 도움을 받아 구부러지고 접혀 3D 입체구조를 가지게 됩니다. 즉, 단백질의 구조는 너무나도 복잡하기 때문에 우리가 원하는 단백질을 화학적으로 합성해내는 것은 매우 어렵습니다.

* 특히 상업적 스케일로는 사실상 불가능

❗️단백질을 화학적으로 합성하기 위해서는 ① 수백~수천개의 아미노산을 정확한 서열로 이어붙이고, ② 이것을 구부러뜨리고 접어 정확하게 일치하는 입체구조를 만들어내야 하며, ③ 이 과정에서 발생하는 오차에 의해 만들어지는 불순물들로부터 우리의 목적에 맞게 합성된 단백질을 분리해내야합니다.

⇢ 이 과정은 현실적으로 매우 복잡하고 어려운 것으로 아미노산 서열(단백질 1차 구조)로 단백질의 접힘을 예측하는 구글의 딥마인드 AI가 2024년 노벨 화학상을 수상하였다는 사실만으로도 이 과정이 쉬운 것이 아님을 짐작해볼 수 있습니다. 물론 이러한 AI 기술과 또한 추가적인 합성, 정제 기술이 뒷받침 된다면 미래에는 상업적 스케일의 화학 합성이 가능할지도 모르겠습니다😅.

⇢ 그러한 이유로 단백질의 합성은 재조합 단백질 합성의 방식으로 이루어집니다. 이는 생명과학2에서 배우는 개념으로, 간단히 설명하자면 빠르게 증식하고 단백질을 합성하는 미생물(대장균, 효모 등)에 우리가 합성하고자 하는 단백질의 유전자(DNA)를 삽입하여 미생물이 해당 유전자로부터 전사와 번역을 거쳐 목적 단백질을 대량으로 합성하도록 하고 이를 정제하여 획득하는 기술을 의미합니다.

Semaglutide의 화학 합성

❗️이제 짐작하시겠지만, 펩티드를 기반으로 하는 것의 장점은 그 단순성, 간단함으로부터 오는 것 입니다. 수십개의 아미노산 서열로 이루어지며 복잡한 3D 입체 구조를 가지지 않는 펩타이드는 충분히 화학적으로 합성 할 수 있고 또한 정제, 분리해낼 수 있어 단백질 의약품보다 비용 측면에서 더 경제적이라는 장점이 있습니다.

⇢ 그 밖에도 펩타이드 기반 의약품의 장점으로는

✓ 체내 대사로 분해되었을 때 최종 산물이 아미노산이며, 이는 독성 산물 발생의 위험성이 없어 안전하다고 할 수 있습니다.

✓ 펩타이드 수준으로도 표적으로 하는 체내 수용체에 특이적(선택적)으로 결합함으로써 우리가 원하지 않는 곳에서 작용하여 부작용을 일으키는 오프타겟 효과의 위험성이 감소합니다.

✓ 개발 주기가 짧고 다양한 질병에 적용되고 있으며 추후 맞춤 의학에도 적용 될 잠재력이 있는 기술로 평가됩니다.

펩타이드 기반 치료제의 한계

✔️ 우리는 통합과학 교과에서 단백질(효소)이 최적의 온도와 pH 범위를 가진다는 것을 배웠습니다. 이는 다르게 말하자면 단백질이 외부 조건에 민감하며 불안정하다는 의미입니다.

❗️그러한 화학적, 생물학적 불안정성은 펩타이드에도 마찬가지로 적용됩니다. 가장 쉬운 예시로, 우리가 배웠던 소화효소 펩티데이즈에 의해 소장에서 펩타이드는 아미노산으로 분해됩니다. 이 과정은 물이 빠져나왔던 펩타이드 결합과 반대로 물이 더해지며 분해되는 가수분해 반응입니다. 또한 위의 강한 산성 pH는 펩신 효소를 활성화하여 펩타이드를 아미노산으로 분해할 수 있습니다.

약물의 작용은 보통 소장에서 흡수되어 순환계를 통해 타겟 부위에 도달한 이후 이루어집니다. 만약 소장에 도달하여 흡수되기도 전에 소화효소에 의해 분해된다면 체내에서 전혀 작용하지 못하는 것입니다.

❗️또한, 펩타이드 의약품은 단백질보다는 사이즈가 작으나, 수십개의 아미노산으로 구성되어 있어 세포막을 단순확산하여 통과하기 힘들며, 또한 아미노기, 카복실기 등의 친수성 작용기와 기타 친수성 곁사슬들이 존재해 물과 친한 친수성 특성을 가지므로 이 또한 세포막을 통한 투과를 어렵게 합니다. 즉, 소장에 도달하더라도 소장막을 통해 흡수되기가 어렵습니다.

⇢ 즉 펩타이드 의약품의 가장 큰 한계는 경구로 복용하였을 때 생체이용률이 매우 낮다는 점 입니다.

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