제타포텐셜과 도플러 효과 - 현탁액 안정성

✔️ 안녕하세요, 의약학 학종 세특 심화탐구 보고서의 교과서 메디컬저널입니다.

현탁제 의약품 상분리 현상과 식약처 의약품 회수

✔️ 2023년 5월 대원제약의 어린이 해열 시럽 '콜대원키즈펜'이 '상분리' 현상으로 인해 전량 자진회수 되었습니다. 또다른 어린이 해열/감기 약품인 동아제약의 '챔프시럽'이 갈변현상으로 인해 사용중지 및 회수처리(4월) 된 지 얼마 지나지 않아 발생한 일이라 어린 자녀들을 둔 부모님들은 두 어린이 대표 상품 외에 어떤 해열제, 감기약을 선택해야 할지 난감한 상황이 발생하였습니다.

❗️'상분리'란 균일하게 잘 섞여있어야 하는, 좀 더 약학적으로 표현하자면 잘 분산되어 있어야 할 성분이 섞이지 않고 분산매(주로 물)와 완전히 분리되어 버리는 것을 의미하며 마치 물과 기름이 서로 다른 층을 형성하는 것과 같이 분리되는 현상입니다. 다만 물과 기름이 나누어지는 것과는 달리, 의약품 분산계는 주로 고체 성분이 분산되어 있는 것이기 때문에 상 분리는 고르게 분산되어있어야 할 의약품 분자가 가라앉아 불투명액과 투명액으로 나누어지게 되는 현상입니다.

❗️ 지난번 탐구에서 살펴본 것 처럼, 많은 의약품들이 BCS Class II에 속하며, 물에 잘 녹지 않는 low solubility의 특성을 지니고 있습니다. 따라서 액상으로 제조되는 많은 의약품들은 완전히 녹아있기 보다는 균질하게 분산되어 있는 '현탁액'의 특성을 지니고 있습니다.

특히 최근 '짜먹는 ~약' 컨셉의 액상 시럽의 개량신약 제품들이 많이 출시되고 큰 인기를 얻고 있는 만큼, 현탁제 약품들의 안정성에 대해 이번 상분리 이슈와 함께 다루어 보는 것은 의약학적으로 의미가 있을 것으로 생각됩니다. 또한 이러한 현탁제 안정성에 영향을 미칠 수 있는 인자 중 하나인 '제타포텐셜'의 개념에 대해 알아보고, 이를 도플러효과의 원리로 측정하는 기기 메커니즘에 대해 자세히 탐구해보도록 하겠습니다.

✔️ 유명 소아 해열제 감기약 시럽 제품들이 회수되는 것을 보며 어린 동생(혹은 사촌동생)이 있는 나는 왜 소아용 제품들에서만 이러한 품질 이슈가 발생하였는지, 또한 이러한 문제들이 아이들의 건강에 어떤 영향을 미칠 것인지 걱정스러운 마음과 함께 직접 알아보고자 하는 생각을 가지게 되었다. 우선 이러한 이슈가 발생하는 제품들의 공통점이 액상 시럽 제형이라는 점이며, 주로 '현탁액'의 제형이라는 것을 조사를 통해 알게 되었다. '그렇다면 이러한 현탁액의 안정성 이슈를 해결하기 위해 고려해야 할 점은 무엇일까?' 라는 궁금증을 해결하는 과정으로 탐구를 진행하였고 그 과정에서 현탁액 안정성에 영향을 미치는 중요 인자 중 하나로 약물 입자들의 '제타포텐셜'이 있다는 점과, 또한 제타포텐셜을 측정하는 원리에 물리2의 개념 '도플러의 법칙'이 적용된다는 사실을 발견하고 자세히 탐구해보았다.

도플러 효과란?

✔️ 도플러 효과란 파원이나 관찰자가 움직이게 되면 정지해 있을 때와는 다른 진동수의 파장이 관측되는 현상을 의미합니다. 이는 파동의 특성이므로 빛이나 소리 등에 적용될 수 있으며 도플러 효과는 천체의 관측, 속도 측정, 초음파 검사 등에 활용되고 있습니다.

❗️이번 탐구에서는 도플러 효과를 통해 현탁액에서 전기영동시의 입자의 속도를 측정하고, 이를 통해 입자 제타포텐셜을 구하는 원리에 대해 자세히 다루며 궁극적으로는 최근 챔프, 콜대원 등의 제품으로 이슈가 된 현탁액 제제 의약품의 안정성을 향상시키기 위한 방안을 다루어보도록 하겠습니다.

※ 자세한 내용 정리는 교과서나 참고서를 활용하시기 바랍니다.

현탁제 의약품의 안정성

✔️ 중등 과학에서 배운 것 처럼, 우리는 물질을 분류할 때 '물리적 방법으로 분리할 수 있는지'에 따라 혼합물과 순물질(원소 혹은 화합물)로 분류합니다. 혼합물에는 균일 혼합물과 불균일 혼합물이 있으며 이 중 용액과 같이 서로 다른 두 물질이 구분되지 않으며 또한 어떤 부분에서도 그 조성이 동일한 것을 균일 혼합물이라 합니다. 반면 모든 영역에서 완전히 동일한 조성을 지니지 않는 경우를 불균일 혼합물이라 합니다.

❗️ 물리화학적으로 분산계(dispersion)이라 함은, 혼합물 중에서도 액체 내에 무엇인가가(주로 고체, 혹은 액체) 녹은 것을 의미합니다. 이때 배경이 되는 액체를 분산매라 하며, 녹아있는 물질(고체 혹은 액체)을 분산질이라 합니다. (액체가 액체에 녹는 것은 예를 들면, 기름 방울 알갱이들이 물에 녹아 분산되어 있는 상태를 의미합니다)

중등 과학에서 배운 것 처럼 조성이 균일한지를 통해 혼합물을 분류하는 것은 다소 논란의 여지가 있을 수 있는데, 육안으로는 균일해 보이는 혼합물이 현미경 수준에서는 균일하지 않을 수 있기 때문입니다. 반면 분산계의 분류는 액체에 녹아 있는 입자(분산질)의 크기에 따라 아래와 같이 보다 체계적으로 나누어질 수 있습니다.

1) 용액(Solution)

용액이란 용매(Solvent)에 용질(Solute)가 녹은 것을 의미합니다. 이때 용매가 분산매, 용질이 분산질에 해당합니다. 용질은 원자 혹은 분자 단위의 아주 미세한 크기의 입자가 용매에 균일하게 퍼져있는 것을 의미합니다. 대표적 예시로 소금물과 같이 용질(소금)이 미세한 사이즈로 용매(물)에 균일하게 혼합되어 있는 것이 용액에 해당하며 미세한 사이즈로 녹아있기 때문에 용매와 용질을 구분할 수 없습니다. 수치적으로는 분산질의 크기가 1nm(나노미터 = 10-9m)보다 작은 경우 용액으로 분류할 수 있습니다. 용액 상태는 매우 균일하게 혼합되어 있기에 다른 액체 제형에 비해 안정성이 높다고 할 수 있으며 일반적 조건에서 침전이나 상분리가 발생할 가능성이 매우 낮습니다.

2) 콜로이드 분산계(콜로이드 용액)

다음으로 콜로이드 분산계(혹은 콜로이드 용액)이란 분산질의 크기가 1~1000nm 사이즈인 것으로 마찬가지로 육안이나 일반 현미경으로는 분산질과 분산매를 구분하기 어렵습니다. 콜로이드 분산계는 여러 특징적인 현상들이 나타나는데 이에 대해서는 다음 탐구에서 다루어보도록 하겠습니다.

※ 용액과 콜로이드 분산계는 균일 혼합물에 해당합니다.

3) 현탁액(Suspension)

다음으로 현탁액이란 분산질의 크기가 1000nm=1μm(마이크로미터=10-6m) 이상인 것으로 일반적으로는 1~50μm의 분산질이 분산된 현탁액이 현탁액 제제로 약물로서 활용됩니다. 현탁액은 용질과 용매가 육안으로 구분이 되며 주로 뿌옇게 흐린 성상을 나타냅니다. 현탁액은 분산질의 사이즈가 크기 때문에 중력이 강하게 작용하고 함께 침강되는 과정에서 응집될 수 있습니다 뿐만 아니라 분산질 입자들이 완전히 침강하게 되면 분산매와 분산질이 분리되는 상분리 현상이 발생하기 쉽습니다.

❗️지난 탐구에서 살펴본 것 처럼 많은 약물 성분들은 '난용성'의 특성을 가지고 있어 물에 잘 녹지 않습니다. 이는 대부분의 액제 약물들은 비교적 사이즈가 큰 약물 성분들이 분산매에 분산되어 있는 현탁액인 경우가 많음을 의미합니다. 즉, 많은 액상 약품들은 현탁액에 속하며 따라서 침강, 상분리 등의 안정성 이슈가 발생할 확률이 크고, 이를 개선, 방지할 제제화 기술이 필요합니다.

즉 현탁제의 안정성이라 함은 액체에 현탁되어 있는 각각의 개별 약물 분자들이 서로 응집되거나, 극단적으로는 완전히 뭉쳐지고 침강하여 액체 분산매와 분리되어 버리는(상분리) 것을 방지하고 각각의 개별 현탁 약물 분자들이 따로 떨어져 균일하게 분산되어 있는 것을 의미합니다. 이러한 안정성을 향상시키기 위해서 계면활성제 등의 첨가제를 사용하거나, 액체의 점도나 pH를 조절하거나 혹은 약물 입자 사이즈를 줄이는 등의 방식이 있습니다.

❗️또한, 만약 개별 입자들 사이에 '반발력'이 존재한다면, 개별 입자들이 서로 응집하지 않고 따로 떨어져 존재할 수 있습니다. 이러한 반발력의 일종으로서 우리가 통합과학 혹은 화학에서 배운 '정전기적 반발력'을 떠올릴 수 있습니다. 즉, 입자들이 같은 전하를 나타내도록 할 수 있다면 전하를 나타내는 개별 입자들 사이의 정전기적 반발력에 의해 입자 응집, 상분리를 방지하고 안정한 상태의 현탁액을 제조할 수 있습니다.

제타 포텐셜(Zeta-potential)이란?

그런데 이때 입자간 반발력 등 실제로 입자들의 물리적 거동에 관여하는 전하는 입자의 전체 전하(net charge)가 아닌 제타포텐셜(Zeta-potential)입니다. 제타 포텐셜은 입자 자체의 전하가 아닌, 전하를 띤 입자가 분산매에 분산되어 있을 때, 분산매에 존재하는 주위의 전하(이온)들로 인해 입자 부근에 형성되는 전하를 의미합니다. 제타포텐셜이 무엇인지와, 어떻게 형성되는지를 차근차근 살펴보도록 하겠습니다.