항생제 계열과 항생제 내성 발현의 메커니즘

✔️ 안녕하세요 의치한약수 메디컬 계열을 지망하는 학생이라면 반드시 읽어보아야 할, 수시 학종 고품격 참고 보고서 메디컬저널입니다.

WHO가 경고하는, '조용한 팬데믹(Silent Pandemic)' 항생제 내성

Ten health issues WHO will tackle this year

The world is facing multiple health challenges. Here are 10 of the issues that will demand attention from WHO and health partners in 2019.

✔️ 지난 2019년 세계 보건기구 WHO는 인류의 생존을 위협하는 10가지 위험 중 하나로 항생제 내성을 꼽았습니다.

WHO는 항생제 내성을 조용한 팬데믹(Silent Pandemic)이라 표현하였는데, 이는 항생제 내성의 위험이 다른 질병들처럼 표면적으로 드러나지는 않지만 벌써 세계 곳곳에서 수많은 생명을 앗아가는 대유행 상태임을 의미합니다.

또한 2023년 유엔환경계획의 '항생제 내성 보고서'에 따르면 현재 매년 약 500만명이 항생제 내성으로 인해 사망하고 있고, 30년 후에는 항생제 내성으로 인한 사망자의 수가 교통사고나 암보다도 많아질 것이라고 예상하고 있습니다.

출처 : 유엔환경계획, Bracing for Superbugs 2023

❗️특히 지난 코로나 팬데믹과 함께 항생제의 처방과 사용이 증가함에 따라, 이러한 항생제 내성의 위협은 더욱 가속화 될 것으로 보입니다.

미국 질병관리본부(CDC)에서는 코로나 19로 인한 항생제 사용의 증가와 항생제 내성 사이의 관계를 다루는 보고서(SPECIAL REPORT COVID-19 U.S. Impact on antimicrobial resistance)를 통해 항생제 내성 위험이 더욱 커졌다는 분석을 내놓고 있습니다.

http://www.medipharmhealth.co.kr/news/article.html?no=85510

[메디팜헬스뉴스] 코로나19로 인한 항생제 사용 증가,내성균 위협 커져...WHO,내성균 감염 사망 2050년 최대 천만 명 예측

⭐️ 11월 18일-24일은 WHO에서 지정한 항생제 내성 인식주간( Wrold Antimicrobial Awarness Week)압니다. 항생제 내성의 위험성이 지속적으로 증가하고 있는 만큼, WHO에서는 2015년부터 매년 이러한 인식 주간을 진행하고 있고, 각국가에 항생제 내성의 위험성과 올바른 사용을 권고하는 캠페인을 진행할 것을 독려하고 있습니다.

출처 : 질병관리청, 대한약사회

⇢ 따라서 이번 탐구에서는, 항생제 작용의 메커니즘을 정리해보고 통합과학, 생명과학2 과목의 적응과 진화 개념과 연계하여 항생제 내성의 발현 메커니즘까지 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

✔️ '항생제'는 마치 진통제 처럼 우리 인체의 어딘가가 아플 때 반드시 함께 복용해야 하는 약과 같은 느낌을 준다. 실제로 우리는 감기와 같이 흔히 접하는 질병에서도 항생제를 처방받아 복용하는 경우가 많다. 하지만 항생제의 오남용으로 인한 항생제 내성의 위협을 고려하면, 항생제가 마치 만병통치약과 같은 느낌을 주는 것은 매우 부적절한 것이라 할 수 있다.

경구 항생제의 경우 모두 전문의약품으로 분류되기 때문에, 반드시 처방전이 있어야 한다는 점에서 항생제 내성 위험을 줄이기 위해서는, 적절한 증상에 정확히 처방하는 의사의 역할과 또한 처방대로 정확히 복용하도록 지도하는 약사의 역할이 가장 중요하다고 할 수 있다. 의약계열 진로를 희망하는 학생으로서 이러한 미래의 책임감을 느끼며 또한 WHO 항생제 내성 주간 인식기간을 동기로 하여 항생제의 기전과, 항생제 내성 발현의 기전 그리고 항생제의 적절한 사용에 대해 교과(통합과학 혹은 생명과학2) 내용과 연계하여 탐구해보려 한다.

항생제란? 항생제 작용의 핵심

https://www.medicalworldnews.co.kr/news/view.php?idx=1510958337

국민들 10명 중 7명 이상 항생제 용도 잘못 이해…2022년 항생제 내성 인식도 조사 결과

✔️ 지난 2022년 질병관리청의 항생제 내성 인식도 조사에 따르면 국민 중 70% 이상이 항생제의 정확한 용도에 대해 잘못 이해하고 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 의사 입장에서 항생제를 불필요하게 처방한 경우 그 원인으로 '항생제의 필요상황을 구분하지 못해 잘못 처방하는 경우'가 20%에 달했으며, '환자의 요구에 의해' 불필요하게 처방하는 경우가 15.8%를 차지하였습니다.

즉, 항생제가 불필요하게 사용되는 원인은 첫 번째로, 일반 국민들이 항생제가 필요한 상황을 정확히 이해하지 못하며, 두 번째로 의사의 입장에서 항생제가 필요한 상황을 정확히 구분하기가 어렵기 때문이라 할 수 있습니다. 우리는 이번 탐구를 통해 이러한 두가지의 문제점에 대해 그 해답을 탐구해보도록 하겠습니다.

❗️항생제란 미생물에 의해 만들어진 물질로서 다른 미생물의 성장을 저해하거나 혹은 사멸시키는 작용을 하는 물질을 의미합니다. 그런데 이때 '항생제'라 함은 미생물 중에서도 '세균(bacteria)'에만 효과가 있는 것을 의미합니다. 즉, 일반적으로 항생제는 세균 이외에 바이러스나 곰팡이 등에는 효과를 나타내지 않습니다.

⇢ 이때 세균을 완전히 죽이기보다는 세균의 증식(개체수 증가)을 억제하는 효과를 항생제의 '정균효과(Bacteriostatic effect)'라 하며, 세균을 완전히 죽이는 효과를 '살균효과(Bactericidal effect)'라 하는데, 이는 항생제 계열에 따라 달라질 수 있습니다.

⇢ 최초의 항생제는 알렉산더 플레밍이 곰팡이 배지에서 포도알균의 증식이 정상적으로 이루어지지 않음을 통해 발견한 '페니실린(penicillin)'이며 이는 2차 세계대전에서 세균감염으로부터 많은 사람들의 목숨을 구하였습니다.

# 항생제가 세균에만 작용하는 이유는?

✔️ 항생제는 단순히 세균에 잘 작용하는 것이 아니라, 세균에만 특이적으로 잘 작용해야 합니다. 만약 항생제를 복용하였을 때, 인간세포에도 작용한다면 세균세포와 함께 인간세포에 부정적 영향을 미쳐 큰 부작용을 일으킬 것입니다.

❗️즉 항생제 작용의 핵심은 세균 세포에만 특이적으로 작용하는 것이며, 이는 세균 세포의 구조적 차이에 따른 것으로서, 즉 항생제는 세균의 세포에만 특이적으로 존재하는 구조들을 특이적으로 타겟팅하여 작용합니다.

‣ 우리는 통합과학, 생명과학에서 동물세포와 식물세포의 구조와 세포소기관들의 기능에 의해 배우는데, 동식물 세포는 핵을 비롯한 다양한 세포소기관을 가지는 진화된 형태의 진핵세포(Eukariotic cell)에 해당합니다. 수많은 진핵세포로서 하나의 개체를 구성하는 생물을 진핵생물이라 하며 인간을 비롯한 동물과 식물 그리고 곰팡이 등도 진핵생물에 해당합니다.

# 항생제 작용 세균 특이 구조

‣ 반면 세균의 경우 세포 하나가 독립적인 개체가 되는 단세포 생물이며, 세균 세포에는 막으로 둘러싸인 막성 세포소기관(미토콘드리아, 엽록체, 골지체, 핵 등)이 존재하지 않습니다.

이때 항생제의 타겟이 되는 세균 특이적인 구조로는 ① 펩티도글리칸(Peptidoglycan)으로 구성된 세포벽, ② 리보솜의 차이(세균 70s리보솜, 진핵세포 80s 리보솜) , ③ 핵이 아닌 세포질에 존재하는 DNA 및 RNA 와 같은 세균 특이적인 구조 차이가 존재합니다.

※ 그렇다면, 무좀균(곰팡이)과 같은 진균세포는 인간세포와 같은 진핵세포인데 항진균제는 어떻게 작용하는 것일까요? 같은 진핵세포간에도 구조적 차이가 존재합니다.

무좀을 일으키는 곰팡이와 같은 진균들은 일반적으로 인간 세포와는 달리 세포벽을 지니고 있으며, 이를 타게팅함으로써 진균세포만을 특이적으로 억제시킬 수 있습니다. 

또한 세포막의 구성 역시 진균과 인간세포에는 차이가 있는데, 진균세포막은 에르고스테롤(Ergosterol)로 구성된 반면 인간 세포의 세포막은 콜레스테롤(Cholesterol)로 구성되어 있습니다.

하지만 그럼에도 같은 진핵세포에 해당한다는 점에서 항진균제는 인간세포에도 부작용을 나타낼 수 있으며 이는 무좀약을 복용하는 경우 간독성 혹은 신장 독성이 주로 발생하는 이유가 됩니다.

적응과 진화, 항생제 내성의 발현

✔️ 통합과학과 생명과학2에서 배우는 다윈의 자연선택설에 따르면, 다양한 형질들 중 환경에 가장 잘 적응하는, 다른 말로는 생존에 가장 유리한 형질을 가진 개체가 살아남게 되고 그러한 개체가 더 많은 자손을 남기게 되는 것을 '자연선택'이라 하며, 이러한 과정이 반복되고 시간이 흐르면 결국 집단 내에 그러한 형질을 지니는 개체의 비율이 매우 우세해지는 것을 '진화'라 합니다.

❗️ 다윈의 자연선택설은 그러한 변이가 나타나는 이유를 설명하지 못하였으나, 이후 형질은 유전자에 의한 것이며 유전자는 자손에게 전달된다는 유전의 원리가 알려지며 변이가 발생하는 이유가 밝혀지게 됩니다.

이 중 부모에게서는 없던 새로운 형질이 발생하는 것을 '돌연변이'라 하는데 만약 돌연변이에 의해 만들어진 새로운 형질이 변화 된 환경에 유리한 것이라면, 그러한 형질을 가진 개체가 살아남아 많은 자손에게 해당 형질의 유전자를 남기게 되고, 이후 집단에서 해당 유전자를 가지는 개체가 대다수가 되는 진화가 일어날 것입니다.

‣ 세균에서 발생한 특정 형질의 돌연변이가 변화하는 환경에서의 생존에 더 적합한 것이라면, 해당 돌연변이 형질을 가지는 세균이 살아남아 돌연변이 형질의 유전자를 자손에게 전달하게 되고, 그러한 돌연변이 형질이 해당 종을 대표하는 형질이 되는 진화가 일어날 것입니다.

❗️ 이러한 대표적 예시가 항생제 내성 돌연변이입니다. 돌연변이에 의해 항생제 내성 형질이 발생하는 경우 해당 유전자를 가지는 개체가 항생제에 노출되는 환경에서 생존하게 되고, 항생제 내성 형질의 유전자를 증식 과정에서 자손들에게 물려줌으로써, 항생제 내성 유전자와 형질을 가지는 세균 비율이 높아지며 결국 해당 세균 종이 특정 항생제에 완전히 내성을 가지게 되는 것이 항생제 내성 발현의 기전이라 할 수 있습니다.

⭐️ 그렇다면 세균에서 돌연변이가 더 빈번하게 발생하는 이유는 무엇일까요?

① 짧은 세대시간

세균은 단세포 생물로서 세포분열이 곧 생식(증식)이 됩니다(동식물의 경우 체세포분열은 생장에 해당). 즉 세균은 빠르게 증식하게되며, 이 과정에서 DNA 복제가 활발하게 일어납니다.

DNA 복제의 과정 중 유전자 염기 서열의 변화에 의해 돌연변이가 발생하기 쉬우며 따라서 짧은 세대시간(한 세대에서 다음 세대까지 걸리는 시간)이 빈번한 돌연변이의 원인이 됩니다.

② 단순한 원형 DNA

세균이 경우 DNA가 핵이 아닌 세포질에 존재할 뿐만 아니라 단일 이중나선으로 원형의 형태를 가지는 박테리아 DNA(Bacterial Chromosomal DNA)와 매우 작은 원형 DNA 분자인 플라스미드로 존재하여 구조적 단순성을 가집니다.

반면 사람(진핵생물)의 경우 여러 가닥의 이중나선 DNA가 응축되어 여러개의 염색체를 구성하며 또한 핵 내에서 히스톤 단백질과 함께 비교적 복잡한 형태(뉴클레오솜)를 취하고 있습니다. 세균 DNA의 단순성으로 인해 외부 요인들에 의해 쉽게 손상되어 돌연변이가 발생할 수 있으며, 또한 한 가닥의 원형 이중나선이라는 점에서 하나의 돌연변이가 미치는 영향이 크게 나타나게 됩니다.

※ 주로 항생제 내성 유전자는 세균의 작은 원형 DNA인 플라스미드에 존재합니다.

‣ 이 밖에도, DNA에 돌연변이가 발생하였을 때 이를 수선(repair)하는 기전이 진핵생물에 비해 제한적이라는 점과 생식에 의해 부모에서 자식으로 수직적으로 유전자가 전달되는 것 외에 세균의 경우 작은 원형 DNA인 플라스미드가 개체에서 개체로 수평적 유전자 전달이 이루어지는 것 역시 세균에서 돌연변이가 더 잘 발생하고 퍼져나가는 원인이 됩니다.

항생제 내성의 위험성, MRSA와 '포스트 항생제 시대'

✔️ 일반적으로 많은 사람들이 오해하는 것은 '항생제 내성'이라는 것이 사람에게 발생한 것으로 생각한다는 점 입니다. 일반적으로 항생제 내성이란 사람에게서 발현되는 것이 아니라, 그 항생제가 작용하는 세균에게서 발현되는 형질에 해당합니다.

❗️따라서 어떤 사람이 항생제를 잘못 복용하여 항생제 내성이 발생하였다는 것은 그 사람의 인체 내부에 존재하는 세균에게서 항생제 내성이 발현되었다는 것을 의미하며,

이는 당장에 그 사람에게서 심각한 건강 이상을 일으킨다기 보다는, 특정 계열의 항생제에 내성을 가지는 균이 사회 전체로 전파되어 항생제로 세균을 치료할 수 없는 공중 보건 위협을 야기할 수 있습니다.

특히 이러한 항생제 내성균의 전파는 병원과 같은 의료 시설에서 주로 발생하며(병원 내 감염) 면역체계가 약한 노인이나 환자들에게서 효과적인 치료 방법을 제한함으로써 큰 위험을 초래할 수 있습니다.

예를들어 1941년 최초로 개발된 항생제 페니실린은 1946년 내성균이 발견되었고, 내성을 나타내지 않도록 화학적 구조를 변경하여 합성한 메티실린이 개발되었으나, 이러한 메티실린에 대해서도 내성을 자니는 메티실린 내성 황색포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)가 등장하여 공중 보건에 큰 위협이 되고 있습니다.

출처 : https://www.intechopen.com/chapters/49455

⇢ MRSA가 항생제 내성균의 대표가 되는 것은, 황색 포도상 구균(Staphylococcus aureus)이 인간에게서 다양하고 심각한 질병을 흔히 일으키는, 의학적으로 가장 중요한 병원균 중 하나이기 때문이며,

또한 화학적으로 합성한 메티실린에 내성을 나타낸다는 것은 메티실린과 페니실린을 포함한 해당 항생제 계열(베타락탐 항생제 계열) 모두에 내성을 가진다는 점에서 많은 대표적 항생제들이 효과를 나타내지 못하며 더 강력하고 부작용이 큰 항생제를 사용해야 하기 때문입니다.

그러한 이유로 현재까지도 MRSA는 병원 내 감염시 항생제 선택에서 중요한 고려 요소가 되고 있습니다.

⭐️ MRSA의 경우, 메티실린을 비롯한 베타락탐계 항생제 외에 다른 계열의 항생제(반코마이신 등)를 사용하여 치료할 수 있습니다. 하지만 다른 계열의 항생제를 사용하는 것은 또한 그에 대한 내성을 가지는 세균의 발생을 초래하게 되며 특히 여러 항생제들에 대해 내성을 가지는 슈퍼박테리아(혹은 다제내성균)의 경우 감염 환자에 대한 치료 수단이 매우 제한될 수 있습니다.

만약 새로운 항생제가 개발되는 속도보다 항생제 내성이 전파되는 속도가 더 빠르게 된다면, 어떠한 항생제로도 치료가 불가한 세균과 마주하게 되는 '포스트 항생제 시대'에 도달할 수 있기 때문에, 항생제 내성을 최소화할 수 있도록 의료진과 환자 모두 항생제를 적절한 방식으로 사용해야 할 필요가 있습니다.

항생제 계열별 작용기전, 내성 발현 기전

# 항생제 작용기전

출처 : 질병관리청
https://www.kdca.go.kr/nohas/aboutOH/resistant-bacteria.do

# 항생제 내성 기전

출처 : 질병관리청
https://www.kdca.go.kr/nohas/aboutOH/resistant-bacteria.do

✔️ 앞서 살펴보았던 것 처럼, 항생제는 주로 세균의 특이적 구조에 작용하여 세균 특이적 효과를 나타내어야 합니다. 주로 이러한 기전으로서 항생제를 분류해볼 수 있습니다. 항생제의 종류는 매우 다양하고, 각 계열, 종류마다 효과적인 균주나 질병이 존재하기 때문에 이를 모두 탐구에서 다루는 것은 불가능합니다. 따라서 이번 탐구에서는 가장 핵심적인 내용들을 위주로 계열별 작용기전과 내성 발현 기전에 대해 살펴보도록 하겠습니다.

※ 간단한 항생제 기전, 내성 기전의 정리는 위 질병관리청 자료에 잘 설명되어 있습니다. 이번 탐구에서는 이를 더 자세히 파고들어 보도록 하겠습니다.

#1 세포벽 합성 저해

항생제의 가장 대표적 기전으로서 페니실린을 포함한 많은 항생제들은 세균 세포의 세포벽 합성을 저해함으로써 항균 작용을 나타냅니다.

세균은 세포벽 구조에 따라 그람 양성균(Gram positive)과 그람 음성균(Gram negative)로 분류됩니다. 두가지 분류의 세균 세포벽에 모두 존재하는 세균 세포벽의 주성분은 '펩티도글리칸(Peptidoglycan)'이라는 구조입니다.

그람 양성균의 경우 세포벽의 대부분이 두꺼운 펩티도글리칸층으로 구성된 반면 그람 음성균의 경우 얇은 펩티도글리칸층과 함께 그 바깥쪽의 외막(Outer membrane)이 세포벽을 구성합니다.

이때, 펩티도글리칸 구조는 당사슬(글리칸)과 아미노산 사슬(펩티드)로 이루어져 있습니다.

① 당사슬(=글리칸)은 NAG(N-아세틸-글루코사민 = 질소에 아세틸화가 일어난 글루코사민)과 NAM(N-아세틸-뮤라민산, 질소에 아세틸화가 일어난 뮤라민산)이라는 두가지 당이 교차되며 연속적으로 글리코사이드 결합(glycosidic bond)함으로써 만들어지는 것이며, 이러한 당사슬은 펩티도글리칸의 뼈대 역할을 합니다.