신경전달물질 도파민과 파킨슨병 치료제

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중추신경계의 신경전달물질

✔️ 생명과학1에서 배우는 아세틸콜린, 노르에피네프린, 에피네프린(아드레날린)을 포함해 중추신경계에는 도파민, 세로토닌, GABA, 글루타민, 엔돌핀, 엔케팔린, Substance P 등 다양한 신경전달물질이 뉴런간의 정보 전달을 매개하고 있으며 뇌의 여러 영역들에 존재하는 수용체(receptor)에 작용하여 다양한 나타내게 합니다.

# 중추신경계 작용 신경전달물질

→ 위 표처럼 중추신경계에는 다양한 신경전달물질이 작용하는데, 이들은 구조에 따라 amine계, 아미노산, peptide계 3가지로 분류할 수 있습니다.

→ 또한 중추신경계 신경전달물질들은 흥분성 혹은 억제성으로 나눌 수 있는데 흥분성이란 시냅스 이후 뉴런 내부로 나트륨(Na+) 이온 을 유입시켜 활동성을 증가시키는 신경전달물질을 의미하는 반면 억제성이란 시냅스 이후 뉴런에 음이온(Cl-)을 유입시키거나 혹은 칼륨 양이온(K+)을 유출시키는 방식으로 활동성을 억제시키는 방식입니다. 대부분의 신경전달물질은 흥분성인 반면 GABA와 Glycine은 억제성 신경전달물질에 해당합니다.

→ 각각의 신경전달물질은 뇌에서 작용하는 위치(수용체 분포 위치)와 효과가 다르며 마취제, 수면제, 진통제, 진정제, 항정신병약, 항경련제(이상 중추 억제제 약물), 호흡흥분제, 항우울약, 환각제, 정신흥분약(중추 흥분제) 등 중추신경계에 작용하는 약물들은 이러한 신경전달물질의 작용을 조절하는 방식으로 작동하는 경우가 대부분입니다.

⭐️ 이번 탐구에서는 3대 노인성 질환 중 하나인 파킨슨병에 대해 탐구하며 중추신경계 신경전달물질 중 하나인 도파민의 조절을 통해 파킨슨을 약물치료하는 기전에 대해 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

우리나라는 특히 인구 고령화가 심화되고 있는 나라 중 하나이다. 고령화와 함께 노인성 질환의 발병률도 높아질 것으로 생각되는데, 실제로 건강보험심사평가원에 따르면 뇌 신경계 퇴행성 질환인 파킨슨병 환자가 꾸준히 증가세를 보이고 있다고 한다. 생명과학1에서는 말초신경계로서 자율신경계와 체성신경계에서 신경전달물질의 역할과 기능에 대해 배우지만 뇌신경계에서는 어떤 신경전달물질이 작용하는지에 대해 자세히 배우지 않는다. 뇌 신경계 퇴행성 질환 파킨슨병은 빠르게 발견하고 관리하는 것이 질병의 진행을 늦출 수 있는 만큼 해당 질병의 병리 기전과 치료, 특히 신경전달물질인 도파민이 어떤 역할을 하며 이를 조절하는 치료제에 대해 생명과학1의 내용에 이어지는 심화 탐구로서 진행해보고자 한다.

혈액뇌장벽 BBB(Blood-brain barrier) 구조와 역할

✔️ 파킨슨병과 그 치료에 대해 정리하기 이전에 뇌의 특이적 구조에 대해 이해할 필요가 있습니다. 뇌는 우리 몸에서 가장 중요한 기관이며 뇌세포는 재생능력이 거의 없기 때문에, 뇌의 복잡하고 민감한 기능을 보호하기 위한 특별한 구조가 필요합니다. 뇌에는 아래 그림과 같이 구석구석 혈관이 분포하고 있지만 뇌혈관과 뇌세포의 물질교환은 다른 인체 부위와는 달리 더 엄격하고 정밀하게 조절됩니다.

❗️이처럼 뇌를 물리화학적으로 보호하기 위한 특이 구조가 바로 혈액뇌장벽 BBB(Blood-Brain Barrier)입니다. BBB는 그 이름 그대로 뇌세포와 주변 혈관 사이에 장벽의 역할을 하는데, 뇌세포에 손상을 유발할 수 있는 유해물질이나 병원체, 화학물질이 혈액으로부터 전달되는 것을 차단하고 영양소를 비롯한 필수적인 물질들만이 선택적으로 전달될 수 있도록 하여 뇌의 미세환경을 엄격하게 조절하는 역할을 합니다.

❗️BBB는 뇌혈관을 감싸는 뇌 내피세포(Brain endothelial cell), 내피세포를 덮어 구조적 지지의 역할을 하는 얇은 단백질 층인 기저막(Basement membrane) 그리고 뇌세포 쪽에 존재하는 성상세포(Astrocyte)로 구성됩니다.

→ BBB의 구조 중 가장 특징적인 것은 혈관을 감싸는 뇌 내피세포 사이의 밀착연접(Tight junction) 구조입니다. 밀착연접은 세포 사이의 접합(연접) 구조 중 하나로 이웃하는 세포끼리 밀착, 폐쇄되어 수용성의 물질들이 세포 틈 사이로 지나갈 수 없도록 하는 것입니다. 통합과학, 생명과학2에서 배우는 것 처럼 인지질 이중층으로 구성된 세포막은 지용성(소수성) 물질이 투과하기에 용이하며 반면 수용성 물질들은 세포막이 아닌 세포들 사이 틈으로 이동하는 경우가 많습니다.

→ 그런데 밀착연접 구조에서는 오클루딘(Occludin), 클라우딘(Claudin)과 같은 단백질들이 두 세포 사이를 밀착시켜 폐쇄하는 밀봉의 역할을 하며 큰 분자나 이온 혹은 수용성 물질들이 세포들 사이 틈으로 지나가지 못하도록 하는 물리적 장벽의 역할을 합니다. 따라서 밀착연접이 있는 BBB에서 혈관으로부터 뇌세포로 물질이 전달되기 위해서는 내피세포 막에 존재하는 통로나 펌프 혹은 수용체 등의 막단백질을 통해야 하며 이는 뇌에 필요한 물질만을 선택적으로 투과시킬 수 있도록 합니다.

https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/nanoparticle-drug-delivery-technology-can-cross-the-blood-brain-barrier-333678

⭐️ 그런데 뇌를 보호하기 위한 BBB가 뇌질환 치료의 관점에서는 오히려 혈관을 통해 투여한 약물이 뇌세포로 전달 되는 것을 막는 장벽의 역할을 하게 됨으로써 오히려 뇌 신경계 질병의 치료를 어렵게 만들게 됩니다. 그러한 이유로 뇌 질환의 치료를 위한 약물들은 본래 BBB를 통과하는 것이거나 혹은 약물전달기술(Drug delivery system)을 통해 BBB를 통과하도록 입자화 된 것이어야 합니다.

도파민의 작용과 파킨슨병의 병리 기전

# 뇌 도파민 회로(Dopaminergic pathway)

https://www.researchgate.net/figure/Dopaminergic-pathways-in-the-brain-Dopaminergic-pathways-in-the-brain-include-the_fig2_365194389

→ 뇌에는 도파민을 주요 신경전달물질로 사용하는 신경 회로들이 존재합니다. 위 그림과 같이 4가지의 중요한 도파민 회로가 존재하는데 이러한 경로들은 도파민을 통해 신호를 전달함으로써 여러 중요한 기능을 조절합니다.